A ubiquitina ligase Mdm2 promove a sobrevivência de linfócitos T citotóxicos e a imunidade antitumoral

Autores: Felipe Haddad e Stella Francy Vicente de Assunção

Editado por: Prof. Dr. Ademilson Panunto Castelo

A proteína p53 desempenha um papel essencial na imunidade antitumoral, sendo sua atividade suprimida pela ubiquitinação e degradação mediada pela ubiquitina ligase Mdm2. Atualmente, vários inibidores do complexo p53-Mdm2 já estão sendo testados em ensaios clínicos de fase I/II, tal como o APG-115. Apesar de existirem múltiplos estudos acerca do complexo p53-Mdm2 em células cancerosas, até então não se conhecia se esse complexo apresentava alguma função em células T CD8, as principais células envolvidas no combate a tumores. Com base nisso, Zhou e cols. (2021) buscaram compreender se a modulação da Mdm2 em células T CD8 teria algum papel na imunidade antitumoral, bem como o potencial dessa proteína como alvo terapêutico. O grupo observou que a Mdm2 é expressa por linfócitos T CD8 de seres humanos e de camundongos e que sua expressão é necessária para manutenção de linfócitos T em condições homeostáticas. Surpreendentemente, a ausência de Mdm2 em células T de camundongos e de seres humanos diminuiu a expressão de proteínas antiapoptóticas, como Bcl2 e Bcl-xL, o que provavelmente resultou na reduzida frequência de linfócitos T CD8 nos infiltrados tumorais. Com ensaios de transfecção em células T CD8, observaram que a superexpressão de Mdm2 reduzia a apoptose dessas células, independentemente do nível de expressão de p53. A fim de se investigar de que maneira a Mdm2 modula a atividade antitumoral de células T, uma vez que é independente de p53, avaliaram a via de JAK-STAT, que é importante para manutenção de linfócitos. Na ausência de Mdm2, observou-se uma reduzida expressão de STAT5 e, mais importante, que a expressão de STAT5 era regulada por Mdm2 de maneira dose-dependente em linfócitos T, mais especificamente em linfócitos T CD8. Assim como ocorre em outras células, constatou-se que em linfócitos T, a enzima c-Cbl, uma ubiquitina ligase, é responsável pela endereçamento de STAT5 para a degradação proteassômica. Mdm2 impede essa degradação por inibir a ligação da c-Cbl ao STAT5. Munido dessas novas informações, o grupo investigou a ação de APG-115, um inibidor da ligação da p53 à Mdm2, sobre linfócitos T antitumorais. Os autores observaram que o tratamento com esse inibidor aumenta a disponibilidade de Mdm2 em linfócitos T CD8, o que promove a atividade efetora dessas células via estabilização de STAT5. Quando o inibidor APG-115 foi avaliado em uma terapia combinada com anticorpo bloqueador do ligante do receptor PD-1 (PD-L1), os autores mostraram que houve uma inibição completa da progressão tumoral, reforçando o grande potencial do APG-115 como imunoterápico. Estes dados foram reproduzidos em células T de linhagem e primárias humanas. Em células T infiltrantes de tumor de pacientes, observou-se uma correlação positiva entre Mdm2 e as respostas imunológicas de células Th1, de células T citotóxicas e IFN-γ, além de uma correlação negativa entre Mdm2 e assinatura apoptótica. Em conclusão, a Mdm2 controla, em linfócitos T, a estabilidade de STAT5, que é uma molécula importante para transcrição de genes antiapoptóticos e, por conseguinte, STAT5 permite a sobrevivência de células T CD8, bem como de suas funções efetoras, o que impede, assim, a progressão do câncer (Figura). Esse trabalho traz como novidade uma função inesperada da Mdm2, atuando na sobrevivência de linfócitos T citotóxicos via estabilização da STAT5, contribuindo para imunidade antitumoral.